Condutas e Evidências

• Mulheres com CDIS operadas com cirurgia conservadora foram randomizadas de maneira fatorial 2 × 2 para radioterapia, tamoxifeno ou ambos. Entre maio de 1990 e agosto de 1998, 1.701 mulheres foram randomizadas para RT + tamoxifeno, RT isolada, tamoxifeno exclusivo ou apenas observação.
• Após um seguimento médio de 12,7 anos, a RT reduziu a incidência de todos os novos eventos de mama (taxa de risco [HR] 0,41, IC 95% 0,30), reduzindo a incidência de doença invasiva ipsilateral (0,32, 0 · 19-0 · 56; p <0,0001), bem como carcinoma in situ ipsilateral (0,38, 0,22-0,66; p <0,0001), mas sem efeito no câncer de mama contralateral (0,84, 0, 45-1, 58, p = 0, 6). O tamoxifeno reduziu a incidência de todos os novos eventos de mama (HR 0 · 71, 95% CI 0 · 58-0 88, p = 0,002), reduzindo o DCIS ipsilateral recorrente (0, 70, 0, 51-0, 86; P = 0, 03) e tumores contralaterais (0, 44, 0, 25-0, 77; p = 0, 005), mas sem efeito na doença invasiva ipsilateral (0, 95, 0, 66-1, 38; P = 0,8).

EORTC 10853. (2006) DOI: 10.1200 / JCO.2006.06.1366

• Randomizou 1.010 pacientes com DCIS. Tamanho <= 5cm e margens negativas para RT 50 Gy / 25 frações ou observação. Com um acompanhamento médio de 126 meses.
• A falha local em 10 anos foi de 26% para observação vs. 15% RT (p<0.001), 47% de redução. Todos os subgrupos beneficiaram. A falha local para carcinomas invasores foi 13% invasivo vs. 8% (p=0.001), 42% de redução. Nenhuma diferença para sobrevida global ou metástases a distância.

SWEDCIS. (2008) DOI: 10.1200 / JCO.2007.12.7969

• Randomizado. 1.046 mulheres com carcinoma ductal in situ para cirurgia conservadora, para observação ou RT 50 Gy em 25 frações. Com uma média de acompanhamento de 96 meses a recorrência local sem RT de 27% e com RT foi de 12% (p <0,0001). Nenhuma diferença na sobrevida global ou sobrevida livre de doença.

• Metanálise de dados individuais de pacientes com 10.801 mulheres de 17 ensaios randomizados de radioterapia vs. observação após cirurgia conservadora da mama, dos quais 8.337 tinham pN0 ou pN (+) confirmado.
• Em geral, a radioterapia reduziu o risco em 10 anos de qualquer primeira recidiva (isto é, locorregional ou distante) de 35% para 19% · 3% (redução absoluta 15,7%, p <00001) e reduziu o risco de morte por câncer de mama de 25,2% para 21,4% (redução absoluta 3,8%, p = 0,00005). Em mulheres com doença pN0 (n = 7287), a radioterapia reduziu esses riscos de 31% para 15,6% (redução de recorrência absoluta 15,4%, p <00001) e de 20,5% a 17,2% (redução absoluta da mortalidade 3,3%, p = 0,005), respectivamente.
• Nas mulheres com doença pN + (n = 1.050), a radioterapia reduziu o risco de recorrência de 10 anos de 63,7% para 42,5% (redução absoluta 21,2%, p <00001) e o risco de morte por câncer de mama entre 51,3% e 42,8% (redução absoluta 8,5%, p = 0,001).

NSABP-06 (Fisher et al.2002) DOI: 10.1056/NEJMoa022152

• Randomizou 590, 632 e 629 pacientes tratadas com quandrantectomia ou mastectomia exclusiva ou quadrantectomia mais RT adjuvante.
• Com 25 anos de seguimento, a incidência cumulativa de recidiva na mama ipsilateral foi de 14,3% vs. 39,2% após a mastectomia com ou sem RT, respectivamente (p <0,001).
• Não foram observadas diferenças significativas em relação à sobrevida livre de doença (DFS), à sobrevivência livre de doença distante (SLDD), ou à sobrevida global (SG).
• SG foi cerca de 60% para todos os três grupos (aos 12 anos de seguimento).

Milan (Veronesi et al. 2002) DOI: 10.1056/NEJMoa020989

• 20 anos de acompanhamento de um estudo randomizado de 349 pacientes e 352 doentes tratados com mastectomia ou quadrantectomia seguida por RT adjuvante, respectivamente.
• Sobrevida global de 65% vs. e 65% (p = NS).
• Taxas de morte por todas as causas foi de 41,7% vs. 41,2% (p = 1,0) e as taxas de morte por câncer de mama foram 26,1% vs. 24,3% (p = 0,8) para os dois grupos.
• Não houve diferença significativa entre os dois grupos nas taxas de câncer de mama contralateral, metástases a distância ou segundo câncer primário.

EORTC 10801(Litiere et al. 2012) DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70042-6

• Randomizou pacientes com câncer de mama, estádio II (<5cm) tratadas com mastectomia (n = 426) ou mastectomia seguida de RT adjuvante (n = 456)
• Aos 20 anos de seguimento, SG (66% vs 65%) e SLDD (66% vs 61%) não foram estatisticamente diferentes
• Recidiva locorregional após a mastectomia foi de 12% vs. 20% após mastectomia e RT (p = 0,01).

• Pacientes foram aleatoriamente designados para um boost de RT ou nenhum outro tratamento após cirurgia conservadora e radioterapia em toda a mama, com 95,5 % com margem de ressecção negativa. Com 17,2 anos de seguimento médio, uma redução significativa da taxa de recidiva local foi observada a favor do grupo que recebeu o boost (9 vs. 13 % HR=0,65, IC 95% 0,52-81).
• Essa redução no risco de recorrência local foi comparável em todos os grupos etários. No entanto, a magnitude absoluta da redução foi maior em mulheres mais jovens (≤50 anos) com carcinoma ductal in situ (DCIS) presente (15 vs. 31%).
• Nenhuma diferença na sobrevida global, mortalidade por câncer de mama ou sobrevida livre de doença foi observada.

• Ensaio clinico randomizado de não inferioridade incluindo mulheres com câncer de mama invasivo T1-T2 clínico, sem adenopatia palpável, mas com 1 a 2 LNs (+).
• Todas as pacientes foram submetidas à quadrantectomia e irradiação tangencial de toda a mama. Pacientes com N (+) no linfonodo sentinela foram randomizadas para se submeterem a esvaziamento axilar ou nenhum outro tratamento axilar.
• Com seguimento médio de 6,3 anos, a sobrevida global de 5 anos foi de 91,8% com esvaziamento e 92,5% para LNs; A sobrevida livre de doença de 5 anos foi de 82,2% com esvaziamento e 83,9% LNs. A razão de risco para a sobrevida global relacionada ao tratamento foi 0,79 (IC 90%, 0,56-1,11) sem ajuste e 0,87 (IC 90%, 0,62-1,23) após ajuste para idade e terapia adjuvante.

• Pacientes com câncer da mama primário T1-2 e sem linfonodo clinicamente (+) foram recrutados no ensaio randomizado, multicêntrico, aberto, de não inferioridade EORTC 10981-22023 AMAROS. As pacientes foram randomizadas (1: 1) para receber dissecção dos linfonodos axilares ou radioterapia axilar em caso de nódulo sentinela positivo.

• 823 pacientes foram incluídas, 2.402 pacientes foram aleatoriamente designadas para receber esvaziamento axilar e 2.404 para receber radioterapia axilar. Das 1.425 pacientes com linfonodo sentinela positivo, 744 foram randomizadas para dissecção de linfonodos axilares e 681 para radioterapia axilar. A mediana de seguimento foi de 6,1 anos. No grupo de dissecção dos linfonodos axilares, 220 (33%) dos 672 pacientes submetidos à dissecção de linfonodos axilares tiveram linfonodos positivos adicionais. A recidiva axilar ocorreu em 4 dos 744 pacientes do grupo de dissecção de linfonodos axilares e 7 em 681 no grupo de radioterapia axilar. A recidiva axilar em 5 anos foi de 0,43% (IC 95% 0,00-0,92) após a dissecção dos linfonodos axilares vs. 1,19% (0,31-2,88) após radioterapia axilar. Linfedema no braço ipsilateral foi significativamente maior no grupo de esvaziamento axilar.

• 800 mulheres foram submetidas à cirurgia conservadora de mama (aproximadamente 90% das quais tinham N (+)) foram aleatoriamente distribuídas para receber RT regional ou não, além da radioterapia em toda a mama.
• A RT regional resultou em melhora na sobrevida livre de doença em 10 anos em comparação com a radioterapia de toda a mama (82 versus 77%, HR 0,76, IC95% 0,61-0,94).
• Não houve melhora na sobrevida global em 10 anos em comparação com a RT de mama exclusiva (82,8 versus 81,8 %, HR 0,91, IC 95% 0,72-1,13).

EORTC DOI: 10.1056/NEJMoa1415369

• 000 mulheres (> 50% com N (+) e ~ 75% submetidas à cirurgia conservadora da mama) foram submetidas à radioterapia de toda a mama e randomizadas para RT regional, incluindo os linfonodos da fossa supraclavicular e mamária interna.
• Com uma mediana de seguimento de 10,9 anos, a adição de RT aos linfonodos regionais melhorou significativamente a taxa de mortalidade por câncer da mama em comparação com nenhum tratamento adicional (12,5 vs. 14,4 %, HR 0,82, IC 95% 0,7-0,97). Uma tendência para uma melhor sobrevida global (82,3 vs. 80,7 %, HR 0,87, IC 95% 0,76-1,00). Uma sobrevida livre de progressão também foi observada (72 vs. 69%, HR 0,89, IC 95% 0,80-1,00, p = 0,04).

• Randomizou 1.099 pacientes com câncer de mama invasivo, N -, tumor ≤ 1 cm para Tamoxifeno (TAM) apenas (n = 336), RT mais placebo (n = 336) ou RT mais TAM (n = 337).
• Incidência cumulativa de câncer de mama ipsilateral (CMI) em 8 anos foi de 16,5%, 9,8% e 2,8% para a TAM, RT sozinho, e RT mais TAM, respectivamente.
• RT reduziu a taxa de CMI abaixo do nível alcançado com a TAM exclusiva, independentemente do status do receptor de estrogênio, a TAM proporcionou uma redução significativa para o câncer de mama contralateral (p = 0,039).
• As taxas de SG foram de 93%, 94% e 93% nos três grupos (p = 0,93)

CALGB/ECOG 9343 DOI:  10.1200/JCO.2012.45.2615

• 636 pacientes, estadio T1N0 e RE + com mais de 70 anos de idade foram randomizados para tamoxifeno (TAM) em monoterapia (n = 319) ou RT mais TAM (n = 317).
• As taxas de RL em 10 anos foram 1% e 7% (p <0,001) e favoreceu o grupo RT mais TAM.
• Não houve diferenças significativas na mastectomia para RL, metástases a distância ou SG em 5 anos (86% vs. 87%).

PMH (2004) DOI: 10.1056/NEJMoa040595

• 769 pacientes com estadio inicial (tumor ≤ 5 cm) foram randomizadas para TAM apenas (n= 383) ou RT mais TAM (n = 386). As taxas de RL em 5 anos foram 7,7% vs. 0,6% (p<0,001) e DFS em 5 anos de 84% vs. 91% (p=0,004), favorecendo o grupo da RT.
• Taxa de recorrência axilar em 5 anos (0,5% vs. 2,5%) também favoreceu RT mais TAM (p = 0,049).
• Pacientes com doença em estadio T1 e RE + também se beneficiaram de RT (RL em 5 anos, 0,4% vs. 5,9%, p <0,001). Não houve diferenças significativas em metástases a distância ou SG.

• Randomizou 2.236 mulheres estadio pT1-3a, pN0-1para RT convencional versus RT hipofracionada.
• Após a cirurgia, as pacientes foram randomizadas para 50 Gy em 25 frações ou 41,6 Gy em 13 frações ou 39 Gy em 13 frações.
• A taxa de recidiva locorregional em 5 anos foi 3,6% vs. 3,5% vs. 5,2% para 50Gy, 41,6Gy e 39Gy, respectivamente. O número estimado da diferença absoluta de taxas de recidiva locorregional em 5 anos em comparação com 50 Gy foram de 0,2% após 41,6 Gy e 0,9% após 39 Gy.
• Taxas de efeitos adversos foram mais baixas com 39 Gy e 50 Gy.
• Deste modo, uma dose total menor em um número menor de frações oferece taxas semelhantes de controle do tumor e efeitos colaterais semelhantes ao regime de fracionamento convencional.

START B (2008) DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60348-7

• Estudo semelhante ao START A, porém testou 50 Gy em 25 frações vs. 40 Gy em 15 frações em 2.215 pacientes com pT1-3A, pN0-1.
• A taxa de recidiva locorregional em 6 anos foi de 2,25 vs. 3,3% para os grupos 40 Gy e 50-Gy, respectivamente.
• O número estimado da diferença absoluta de taxas de recidiva locorregional em 6 anos em comparação com 50 Gy foi 0 7% após 40 Gy.
• Taxas mais baixas de eventos adversos após 40 Gy do que 50 Gy foram relatadas.

Whelan et al. (2010) DOI: 10.1056/NEJMoa0906260

• Randomizou pacientes para RT hipofracionada (42,5 Gy em 16 frações) contra RT convencional (50 Gy em 25 frações) para a mama inteira após quadrantectomia com linfonodos negativos e margem negativa.
• Os riscos de recorrência local em 10 anos foram de 6,7% para RT convencional vs 6,2% para RT convencional.
• Resultado cosmético bom ou excelente foi visto em 71,3% e 69,8% dos pacientes após regime padrão ou hipofracionado, respectivamente.
• Assim, RT hipofracionada de toda a mama não foi inferior ao tratamento convencional em mulheres que se submeteram a cirurgia conservadora da mama em 10 anos.

• Randomizou 1.708 pacientes pré-menopausadas com estádio II e III do câncer de mama RTPM vs. a observação.
• Campos de RT incluiram a parede torácica, região supraclavicular e cadeia mamária.
• Todas as pacientes receberam quimioterapia adjuvante.
• As taxas de RL em 10 anos foram 9% vs. 32%, favorecendo a RT adjuvante (p <0,0001)
• As taxas de SG em 10 anos foram de 45% vs. 54%, favorecendo RT adjuvante (p <0,0001).

DBCG 82c trial (1999) DOI: 10.1016/S0140-6736(98)09201-0

• Randomizou 1.375 pacientes na pós-menopausa com estadio II e III do câncer de mama para RTPM (campos parede torácica, região supraclavicular e mamária interna) contra observação.
• Todos as pacientes receberam a terapia hormonal com tamoxifeno (TAM). As taxas de 10 anos para RL foram 8% vs. 35% favorecendo a RTPM (p <0,0001)
• A SG de 10 anos foi de 45% vs. 36% favorecendo a RT adjuvante (p = 0,03)

 British Columbia Trial (2005) DOI: 10.1093/jnci/djh297

• Randomizou 318 pacientes com câncer de mama na pré-menopausa (N) para RTPM vs. observação.
• RT incluiu campos na parede torácica, supraclavicular e mamária interna.
• As taxas de 20 anos para RL foram 13% vs. 39%, favorecendo a RT adjuvante (p = 0,0005).
• As taxas de SG de 20 anos 47% vs. 37%, favorecendo a RTPM (p = 0,03)

• 411 randomizadas com tumores operáveis para AC contra AC seguido T contra AC, seguido de cirurgia e depois T.
• Taxa de conservação da mama foi a mesmo entre os braços.
• A taxa de resposta completa favoreceu AC sobre T sobre o AC (p <0,001).