Melanoma Metastático
O estudo CheckMate 066 (Robert C., et al. N Engl J Med 2015;372:320-30) foi um estudo de fase III, duplo cego, placebo controlado, que randomizou 418 pacientes com melanoma avançado BRAF não mutado que não haviam recebido qualquer tratamento em dois braços: Nivolumabe 3 mg/Kg a cada 2 semanas + Placebo a cada 3 semanas versus Dacarbazina 1000 mg/m2 a cada 3 semanas + Placebo a cada 2 semanas. Os resultados encontrados para Nivolumabe vs Darcabazina mostraram respectivamente:
- Sobrevida global em 1 ano: 72,9% para as pacientes que receberam Nivolumabe versus 42,1% para o grupo da Dacarbazina (HR 0.42 – IC 0.25-0.73; p<0.001).
- Sobrevida livre de progressão de 5,1 meses versus 2,2 meses (HR 0.43 – IC 0.34-0.56; p<0.001);
- Taxa de resposta objetiva: 40% versus13,9%;
- Evento adverso Grau 3-4: 34 vs 38%
Nivoulmabe aumentou taxa de resposta em comparação a quimioterapia, segundo o estudo de fase III, CheckMate 037 Weber J.S., et al. Lancet Oncol 2015;16(4):375-84). O estudo randomizou 631 pacientes com melanoma avançado que apresentaram recidiva após tratamento com Ipilimumabe. Os pacientes foram randomizados para nivolumabe ou quimioterapia de acordo com a escolha do investigador (Dacarbazina ou Carboplatina + Paclitaxel). Os resultados para nivolumabe e quimioterapia foram respectivamente:
- Resposta objetiva 31,1% vs. 8,3%
- Resposta completa 3,3% vs. 0%
Pembrolizumabe aumentou a sobrevida global e sobrevida livre de progressão em pacientes com melanoma metastático
O estudo de fase II, KEYNOTE-002(Ribas A, et al. Lancet Oncol. 2015;16(8):908.), envolveu 540 pacientes com melanoma avançado que haviam progredido ao ipilimumabe. A randomização foi em três braços: pembrolizumabe (2mg/kg a cada 3 semanas), pembrolizumabe (10mg/kg a cada 3 semanas), ou quimioterapia (carboplatina + paclitaxel, paclitaxel isolado, dacarbazina ou temozolamida). A sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de resposta foi superior nos pacientes que receberam pembrolizumabe
O estudo de fase III, KEYNOTE-006 (Robert C, et al. N Engl J Med 2015;372:2521-32), avaliou em 834 pacientes o uso de pembrolizumabe versus ipilimumabe em pacientes com melanoma avançado virgens de tratamento. Os resultados respectivos para pembrolizumabe e ipilimumabe foram:
- Sobrevida global (HR 0.68, IC 95% 0.53-0.86);
- Sobrevida livre de progressão (HR 0.61, IC 95% 0.50-0.75);
- Taxa de resposta (36% versus 13%).
Ipilimumabe aumentou a sobrevida global em pacientes com melanoma metastático em comparação com a vacina de peptídeo de glicoproteína 100
Dois estudos randomizados de fase III suportam o uso de ipilimumabe no melanoma avançado. O estudo CA 184-002 (Hodi FS, et al. N Engl J Med 2010;363(8):711-23), alocou 676 pacientes previamente tratados em 3 braços: ipilimumabe (3mg/kg a cada 3 semanas por 4 ciclos), vacina gp 100 ou a combinação de ambos.
- Ganho de sobrevida nos 2 grupos de ipilimumabe quando comparados à vacina isolada (HR 0.66, p=0.003 na comparação do ipilimumabe isolado vs. Vacina gp 100).
- Toxicidades grau 3 e 4 foram de 10-15% nos grupos com ipilimumabe versus 3% no grupo da vacina isolada.
O estudo CA 184-024 (Robert C, et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-26), avaliou pacientes virgens de tratamento, sendo 502 randomizados para o uso de ipilimumabe + dacarbazina versus placebo + dacarbazina.
- Foi observada sobrevida global significativamente maior no grupo do ipilimumabe, com 20.8% vs. 12.2% dos pacientes vivos em 3 anos.
- Toxicidades graus 3 e 4 com o ipilimumabe foram muito superiores (56.3% vs. 27.5%)
Vemurafenibe está associado com melhor sobrevida global em comparação com dacarbazina em pacientes com melanoma metastático, BRAF mutado
O estudo de fase III, BRIM-3, [McArthur GA, et al. Lancet Oncol 15:323, 2014], comparou em pacientes com melanoma metastático, BRAF mutados, vemurafenibe versus dacarbazina. Os resultados para vemurafenibe e dacarbazina foram respectivamente:
- Sobrevida Global: 13,6 versus 9,7 meses; HR=0,70; IC de 95%: 0,57-0,87; p=0,0008;
- Sobrevida livre de progressão: 6,9 versus 1,6 meses, HR=0,38; IC de 95%: 0,20-0,33; p<0,001).
A associação de trametinibe com dabrafenibe aumenta a sobrevida global em comparação a monoterapia em pacientes com melanoma metastático, BRAF mutado e virgens de tratamento
Estudo randomizado envolvendo 423 pacientes com melanoma metastático, BRAF mutado, foram randomizados para dabrafenibe + trametinibe vs. dabrafenibe + placebo (Long GC, Lancet. 2015 Aug 1;386(9992):444-51). Os resultados da comparação entre dabrafenibe + trametinibe Vs. dabrafenibe + placebo foram respectivamente:
- Sobrevida Global: 25,1 meses versus 18,7 meses (HR 0,71, IC 95% 0,55-0,92)
- Sobrevida Global em 2 anos: 51% vs. 42%
- Sobrevida livre de progressão: 11 meses vs. 8,8 meses (HR 0,67, IC 95% 0,53-0,84)
- Taxa de resposta: 69% vs. 53% (p = 0,0014);
- Eventos adversos de grau 3-4 em 32% vs. 31%
Outro estudo (Robert C, N Engl J Med 2015 Jan; 372 (1): 30) mostrou o beneficio da combinação de dabrafenibe + trametinibe. Estudo envolvendo 704 pacientes com melanoma metastático, BRAF mutado, que foram randomizados para dabrafenibe + trametinibe Vs vemurafenibe isolado. Após um seguimento mediano de 11 meses, os resultados para dabrafenibe + trametinibe Vs vemurafenibe, foram respectivamente:
- Sobrevida global em 1 ano: 72% vs. 65% (HR 0,69, IC 95% 0,53-0,89);
- Sobrevida livre de progressão: 11,4 meses vs. 7,3 meses (p <0,001)
- Taxa de resposta objetiva: 64% vs. 51% (p <0,001)
- Eventos adversos de grau 3-4 em 52% vs. 63%
A combinação de vemurafenibe + cobimetinibe aumentou a sobrevida gobal em comparação a vemurafenibe isolado em pacientes com melanoma metastático e BRAF mutado.
A associação de vemurafenibe + cobimetinibe foi avaliada em um estudo de fase III (Ascierto PA, et al. Lancet Oncol. 2016 , 17(9):1248-1260). Foram envolvidos 495 pacientes com melanoma avançado, BRAF mutado e virgens de tratamento. Após um follow up mediano de 14,2 meses, os resultados para vemurafenibe + cobimetinibe Vs. vemurafenibe + placebo foram:
- Sobrevida global: 22,3 versus 17,4 meses, (HR 0,70, IC 95% 0,55-0,90);
- Sobrevida livre de progressão: 12,3 versus 7,2 meses, (HR 0,58, IC 95% 0,46-0,72);
- Taxa de resposta global: 70 versus 50%
- Eventos adversos grau 3: 65% versus 59%