10 out IMPACTO USO DA METFORMINA NO CÂNCER DE MAMA HER2 POSITIVO
O impacto do diabetes, da insulina e do uso da metformina nos desfechos de pacientes com HER2 amplificado no câncer de mama: análise do estudo randomizado de fase III – ALTTO
INTRODUÇÃO
Comentário produzido pela Dra. Renata Cangussu, médica oncologista do Hospital Português e Núcleo de Oncologia da Bahia, sobre o artigo Impact of Diabetes, Insulin, and Metformin Use on the Outcome of Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Primary Breast Cancer: Analysis From the ALTTO Phase III Randomized Trial. A médica é formada pela Escola Bahiana de Medicina e Saúde Pública, especializada em Oncologia pelo Hospital de Câncer de Barretos (conclusão em fevereiro de 2008). Atualmente, compõe o grupo de tumores femininos das duas
instituições a que pertence e faz fellowship em Oncologia Integrativa pela Metabolic Medical Institute.
RESUMO DO ESTUDO
Baseado em estudos prévios que demostravam que pacientes diabéticas em uso de metformina que evoluíam com câncer de mama apresentavam melhores desfechos do que as que não usavam, foi feita a análise de um grande estudo randomizado (ALTTO) de fase 3 com o intuito de avaliar se as pacientes com HER2 positivo que faziam uso de metformina apresentavam melhores desfechos quando comparadas àquelas que não o faziam. Todas as pacientes do estudo foram avaliadas, um total de 8.381 pacientes foram incluídas na análise atual: 7.935 pacientes (94,7%) não tinham história de diabetes ao diagnóstico, 186 pacientes (2,2%) tinham diabetes sem tratamento com metformina e 260 doentes (3,1%) eram diabéticas e tinham sido tratadas com metformina. O seguimento médio foi de 4,5 anos (de 0,16 a 6,31 anos), sendo a sobrevida livre de doença (SLD), a sobrevida livre de doença à distância (SLDD) e a sobrevida global (SG): 1.205 (14,38%), 929 (11,08%) e 528 (6,3%), respectivamente.
As pacientes com diabetes que não tinham sido tratados com metformina apresentaram pior SLD (razão de risco multivariável [HR], 1,40, IC 95%, 1,01 a 1,94; P = 0,043), SLDD (HR 1,56, IC 95%, 1,10 a 2,22, P = 0,013) e SG (HR 1,87; 95% CI, 1,23 a 2,85; P = 0,004). Enquanto o tratamento com insulina foi associado a um efeito detrimental, a metformina teve um efeito protetor para as pacientes diabéticas e com câncer de mama HER2 positivo e hormônio receptor positivo. O racional para a ação da metformina e seu efeito anticâncer se baseia nas suas possíveis ações no metabolismo das pacientes, tais como regulação dos níveis de insulina, de glicose, da leptina e da inflamação celular. Além disso, ações diretas no tumor, tais como: impacto na JAK2 (janus activated kinase 2), STAT3 (signal
transducer and activator of transcription 3) e phosphatidylinositol 3-kinase–Akt- mTOR (mammalian target of rapamycin). Essas vias de sinalização vão atuar diretamente no metabolismo celular tumoral.
Nas pacientes com HER2 positivo, estudos pré-clínicos demonstram que tanto o diabetes quanto o estado constante de hiperinsulinemia são promotores da capacidade de disseminação da doença e que possivelmente a metformina possa reverter esse efeito. A metformina também reduz a atividade da tirosina kinase HER2/neu, o que também corrobora para esse racional.
REFERÊNCIA
Sonnenblick A, Agbor-Tarh D, Bradbury I, Di Cosimo S, Azim HA Jr, Fumagalli D, Sarp S, Wolff AC, Andersson M, Kroep J, Cufer T, Simon SD, Salman P, Toi M, Harris L, Gralow J, Keane M, Moreno-Aspitia A, Piccart-Gebhart M, de Azambuja E. Impact of Diabetes, Insulin, and Metformin Use on the Outcome of Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Primary Breast Cancer: Analysis From the ALTTO Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol. 2017 May 1;35(13):1421-1429. doi: 10.1200/JCO.2016.69.7722. Epub 2017 Mar 13.