Condutas e Evidências

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Condutas

Evidências

Vigilância ativa
SPCG-4 (2014) DOI: 10.1056/NEJMoa1311593

  • 695 pacientes com T1b-T2 para Watchfull wait vs.PR. Com acompanhamento médio de 23 anos, PR reduziu o risco absoluto de morte por câncer de próstata em 11%. Na análise de subgrupo, homens com menos de 65 anos no momento do diagnóstico tiveram melhor sobrevida com a PR, enquanto não houve diferença perceptível entre aqueles acima de 65 anos.

PIVOT TRIAL. (Wilt et al. 2012.) DOI: 10.1056/NEJMoa1113162

  • 731 homens com câncer de próstata localizado (idade média 67 anos, valor do PSA mediano 7,8) foram randomizados para PR ou observação.
  • Durante o acompanhamento médio de 10 anos, 171 dos 364 homens (47%) submetidos a prostatectomia radical morreram, em comparação com 183 de 367 (49,9%) randomizados para observação (P = 0,22). Entre os homens selecionados para prostatectomia radical, 21 (5,8%) morreram de câncer de próstata ou do tratamento, em comparação com 31 homens (8,4%) na observação (P = 0,09).
  • Prostatectomia radical foi associada com uma redução da mortalidade entre os homens com um valor de PSA maior que 10 (P = 0,04) e, possivelmente, entre aqueles com tumores de risco intermediário ou alto risco (P = 0,07).

PROTECT TRIAL (Hamdy et al. 2016) DOI: 10.1056/NEJMoa1606220

  • 1.643 com diagnóstico de câncer de próstata detectado em exames de screening com PSA concordaram em submeter-se à randomização para monitoramento ativo (545 homens), cirurgia (553) ou radioterapia (545). O desfecho primário foi a mortalidade por câncer de próstata em uma mediana de 10 anos de seguimento. Os resultados secundários incluíram as taxas de progressão da doença, metástases e mortes por todas as causas.
  • Houve 17 óbitos específicos de câncer de próstata: 8 no grupo de monitoramento ativo (1,5 mortes por 1.000 pessoas-ano), 5 no grupo de cirurgia (0,9 por 1000 pessoas) e 4 no grupo de radioterapia (0,7 por 1.000 pessoas-ano). A diferença entre os grupos não foi significativa (P = 0,48 para a comparação global). Além disso, não houve diferença significativa entre os grupos quanto ao número de mortes por qualquer causa (169 óbitos em geral, P = 0,87 para a comparação entre os três grupos). As metástases desenvolveram-se em mais homens no grupo de monitorização ativa (33 homens, 6,3 eventos por 1.000 pessoas-ano) do que no grupo cirúrgico (13 homens, 2,4 por 1000 pessoas-ano) ou o grupo de radioterapia (16 homens, 3,0 por 1000 pessoas-ano) (P = 0,004 para a comparação global). Observaram-se maiores taxas de progressão da doença no grupo de monitoramento ativo (112 homens, 22,9 eventos por 1.000 pessoas-ano) do que no grupo cirúrgico (46 homens, 8,9 eventos por 1.000 pessoas-ano) ou o grupo de radioterapia (46 homens, 9,0 eventos por 1.000 pessoas-ano) (P <0,001 para a comparação global).

Prostatectomia radical
Universidade de Washington (1998) DOI: 10.1097/00005392-199812020-00012

  • Análise retrospectiva de 1.778 pacientes submetidos a PR.
  • Os pacientes foram acompanhados com PSA a cada 6 meses e toque retal anual.
  • No acompanhamento PSA > 0,3 ng/ml, foi considerada evidência de recorrência da doença.
  • A sobrevida câncer específica em 7 anos foi de 97% e a taxa de sobrevida global foi de 90%.

Johns Hopkins (1994): PMID: 7523730

  • Análise retrospectiva de 955 pacientes submetidos a PR entre abril de 1982 e março de 1991, devido ao câncer de próstata localizado.
  • Usando a análise atuarial, em 10 anos a probabilidade do controle do PSA foi de 70%, elevação isolada de PSA 23%, metástases a distância 7% e recorrência local de 4%.

Cleveland Clinic (1998) DOI: 10.1200/JCO.1994.12.11.2254

  • 1.143 pacientes idade média de 64 anos, com câncer de próstata localizado foram submetidos a PR com uma média de tempo de seguimento de 9,7 anos.
  • As taxas brutas de sobrevida para os 1.143 pacientes em 10 e 15 anos foram de 75% e 60%, respectivamente. As taxas de sobrevida câncer específica foi de 90% e 83%, respectivamente, e as taxas de sobrevida livre de metástases foram de 83% e 77%, respectivamente.

Escalonamento de RT com fracionamento convencional
Viani et al. 2009. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2008.10.091.

  • Uma metanálise de estudos randomizados e controlados, comparando com RT com alta dose e RT com dose convencional para o câncer de próstata localizado.
  • 7 ECR com uma população total de pacientes de 2.812 foram avaliados.
  • Os resultados obtidos a partir desses RCTs mostraram uma redução significativa na incidência de falha bioquímica em pacientes com câncer de próstata tratados com RT dose alta (p <0,0001).
  • Não houve diferença na taxa de mortalidade (p = 0,38) e mortalidade por câncer de próstata específica (p = 0,45) entre os grupos que receberam dose alta e convencional.
  • Na análise de subgrupos, os pacientes classificados como baixa (p = 0,007), intermediário (p <0,0001) e alto risco (p <0,0001) mostraram um benefício para falha bioquímica com alta dose.

RT hipofracionada

CHHIP (Dearnaley et al. 2016) DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30102-4

  • Ensaio randomizado, de não inferioridade, que recrutou homens com câncer de próstata localizado (pT1b-T3aN0M0) e distribuídos aleatoriamente (1: 1: 1) para RT convencional (74 Gy em 37 frações em 7,4 semanas) ou um de dois esquemas hipofracionados (60 Gy em 20 frações em 4 semanas ou 57 Gy em 19 frações em 3,8 semanas) com técnicas de IMRT. A maioria dos pacientes recebeu radioterapia com 3-6 meses de supressão androgênica neoadjuvante e concomitante.
  • 216 homens foram recrutados (74 Gy – 1.065 pacientes, 60 Gy – 1.074 pacientes, 57 Gy – 1.077 pacientes). O seguimento médio foi de 62,4 meses. A sobrevida livre de falha bioquímica ou clínica aos 5 anos foi 88,3% no grupo de 74 Gy, 90,6% no grupo de 60 Gy, e 85,9% no grupo de 57 Gy. 60 Gy não foi inferior a 74 Gy (HR 0,84 [90% CI 0,68-1,03], p NI = 0,0018), mas a não inferioridade não foi observada para 57 Gy comparada com 74 Gy HR= 1,20 [0,99-1,46], p NI = 0,48). Os efeitos secundários a longo prazo foram semelhantes nos grupos hipofracionados e no grupo convencional. Não foram observadas diferenças significativas na proporção ou na incidência cumulativa de efeitos secundários 5 anos após o tratamento.

RTOG0415 (Lee et al. 2016) DOI: 10.1200/JCO.2016.67.0448

  • 1.115 homens com câncer de próstata de baixo risco foram aleatoriamente distribuídos para RT convencional (73,8 Gy em 41 frações durante 8,2 semanas) ou RT hipofracionada (70 Gy em 28 frações durante 5,6 semanas). Esse estudo foi concebido para estabelecer (com 90% de poder e um α de 0,05) que o tratamento com hipofracionado resultasse numa sobrevida livre de doença (SLD) em 5 anos não inferior a RT convencional em mais de 7,65%. Relação de risco [HR] < 1,52).
  • Um total de 1.092 homens foram elegíveis para o protocolo e tiveram informações de acompanhamento; 542 doentes foram designados para RT convencional e 550 para RT hipofracionada. A média de seguimento foi de 5,8 anos. A SLD em 5 anos foi de 85,3% no braço convencional e 86,3% no braço hipofracionado. A SLD HR foi de 0,85, portanto < 1,52 sendo atingido ( P < 0,001). Nos doentes tratados com RT hipofracionada houve um aumento dos eventos adversos gastrointestinais e geniturinários de grau 2 e 3 (HR, 1,31 a 1,59).

RT + BAT

RTOG 94-08 (Jones et al. 2011) DOI: 10.1056/NEJMoa1012348

  • 1.979 pacientes com câncer de próstata T2b e PSA < 20 ng foram randomizados para RT isolada (992 doentes) ou RT, combinada a 4 meses de bloqueio androgênico total (BAT), 2 meses antes da RT e 2 meses concomitantes. O período de acompanhamento mediano foi de 9,1 anos.
  • A taxa em 10 anos de sobrevida global foi de 62% entre os pacientes que receberam RT + BAT, em comparação com 57% entre os pacientes que receberam RT (P = 0,03). A adição de BAT foi associada com uma diminuição da mortalidade câncer específica em 10 anos de 8% vs. 4% (P = 0,001), principalmente para o grupo de risco intermediário e sem benefício para o grupo de baixo risco.

D`Amico et al. (2008) DOI: 10.1001/jama.299.3.289

  • 206 homens com câncer de próstata localizado, mas desfavorável risco, foram randomizados para receber RT isoladamente ou combinados RT e AST.
  • Com um acompanhamento médio de 7,6 (intervalo de 0,5-11,0) anos, ocorreram 74 mortes. Um aumento significativo no risco de mortalidade por qualquer causa (44 vs. 30 mortes, p = 0,01) foi observada em homens randomizados para RT comparado com RT + BAT. Entretanto, esse benefício foi visto em pacientes com poucas comorbidades.

RTOG 8531 (Pilepich et al. 2005) DOI: 10.1016/j.ijrobp.2004.08.047

  • Os pacientes elegíveis foram aqueles com tumor primário palpável estendendo para além da próstata (estadio clínico T3) ou aqueles com envolvimento linfático regional.
  • Os pacientes foram randomizados para RT + BAT ou RT isoladamente seguida por observação e resgate com BAT na recidiva. No braço combinado, o BAT foi iniciado durante a última semana de RT e era para ser continuada indefinidamente ou até sinais de progressão.
  • 977 pacientes foram inscritos: 488 para RT + BAT e 489 para RT. A média de acompanhamento de todos os pacientes foi de 7,6 anos.
  • Aos 10 anos, a taxa de sobrevida absoluta foi significativamente maior para o braço de adjuvante do que para o grupo controle: 49% vs. 39%, respectivamente (p = 0,002). Aos 10 anos a taxa de falha local para o braço adjuvante foi de 23% contra 38% para o grupo de controle (p < 0,0001).

RTOG 8610 (Roach et al. 2008) DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9881

  • 456 pacientes com câncer de próstata foram incluídos. Os pacientes elegíveis tinham tumores (T2-T4) com ou sem envolvimento de linfonodos pélvicos.
  • Os pacientes receberam BAT combinado que consistia de goserelina 3,6 mg a cada 4 semanas e flutamida 250 mg três vezes por dia durante 2 meses antes e combinado a RT ou RT exclusiva. A sobrevida global em 10 anos foi 43% vs. 34% a favor do tratamento combinado.
  • Houve uma melhora estatisticamente significativa em 10 anos para a sobrevida livre de metástase (23% vs. 36%, P = 0,01), SLD (11% vs. 3%, P <0,0001) e para o controle bioquímico (65% vs. 80%, P <. 0001) com a adição de BAT, mas não foram observadas diferenças no risco de eventos cardíacos fatais.

RT pelve vs. RT próstata

RTOG 9413. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2013.06.275

  • 1.323 pacientes com doença clinicamente localizada e um risco estimado de metástases nodais ≥ 15% foram divididos aleatoriamente para RT em toda pelve (1,8 Gy por fração, com 50,4 Gy para a pélvis e 70,2 Gy para a próstata, utilizando técnicas convencionais) ou RT próstata (70,2 Gy).
  • Os pacientes foram randomizados usando 2 x 2 fatorial, a BAT neoadjuvante e concorrente foi administrada por dois meses antes e durante a RT ou BAT adjuvante.
  • A maioria dos homens inscritos apresentavam doença estadio T2c ou superior, PSA < 30 ng/mL e Gleason de 7 ou superior, assim, eles se enquadram nas categorias de risco intermediário e alto.
  • Em um acompanhamento médio de 10 anos, não houve diferenças significativas na sobrevida livre de progressão ou sobrevida global, quando RT pélvica foi comparada com os RT prostática.
  • Houve uma tendência de melhor sobrevida livre de progressão e global com BAT neoadjuvante e concorrente a favor da RT pélvica.

GETUG-01 (2016) DOI: 10.1016/j.ijrobp.2016.06.2455.

  • 444 pacientes com T1b-T3N0M0 randomizados para 66-70 Gy a próstata ± 46 Gy na pélvis. BAT de 4-8 meses permitido para pacientes em “alto-risco” (T3, GS 7, ou PSA 3x normal).
  • Aproximadamente 55% dos pacientes apresentaram um risco LN < 15%, usando a fórmula de Roach. Mediana PSA = 12, ~ 25% de T3, e ~ 10% GS 8-10.
  • Com 11 anos de seguimento, a RT pélvica não melhorou a sobrevida global ou sobrevida livre de progressão independentemente do grupo de risco, embora o risco de LN tenha sido o fator prognóstico mais importante na análise multivariada.

Hoskin et al. (2007) DOI: 10.1016/j.radonc.2007.04.011

  • 220 pacientes foram randomizados para RT dose de 55 Gy em 20 frações de tratamento ou RT com dose de 35,75 Gy em 13 frações, seguido por um implante de BT com HDR, com dose de 17 Gy em duas frações em 24h.
  • Com um seguimento médio de 30 meses (intervalo 3-91), uma melhora significativa na sobrevida livre de recidiva bioquímica foi vista em favor da RT e BT (p = 0,03).

Braquiterapia

Sathya eta al. 2005 DOI: 10.1200/JCO.2005.06.154

  • Câncer de próstata T2 e T3, sem evidência de doença metastática, foi aleatoriamente designado para RT de 66 Gy em 33 fracções, durante 6,5 semanas ou BT de 35 Gy entregues à próstata durante 48 horas mais RT pélvica de 40 Gy em 20 fracções, durante 4 semanas.
  • 51 pacientes foram aleatoriamente designados para receber RT e BT e 53 pacientes foram aleatoriamente designados para receber RT.
  • O acompanhamento médio foi de 8,2 anos. Na RT e BT, 17 pacientes (29%) tiveram falha bioquímica em comparação com 33 pacientes (61%) no grupo RT (P = 0,0024).
  • Sobrevida global foi de 94% no grupo de RT e BT vs. 92% no grupo de RT.

Hoskin et al. (2007) DOI: 10.1016/j.radonc.2007.04.011

  • 220 pacientes foram randomizados para RT dose de 55 Gy em 20 frações de tratamento ou RT com dose de 35,75 Gy em 13 frações, seguido por um implante de BT com HDR, com dose de 17 Gy em duas frações em 24h.
  • Com um seguimento médio de 30 meses (intervalo 3-91), uma melhora significativa na sobrevida livre de recidiva bioquímica foi vista em favor da RT e BT (p = 0,03).

Hoskin et al. (2007) DOI: 10.1016/j.radonc.2007.04.011

  • 220 pacientes foram randomizados para RT dose de 55 Gy em 20 frações de tratamento ou RT com dose de 35,75 Gy em 13 frações, seguido por um implante de BT com HDR, com dose de 17 Gy em duas frações em 24h.
  • Com um seguimento médio de 30 meses (intervalo 3-91), uma melhora significativa na sobrevida livre de recidiva bioquímica foi vista em favor da RT e BT (p = 0,03).

Giberti et al (2009) DOI: 10.1007/s00345-009-0418-9

  • 200 pacientes foram randomizados em dois grupos de 100 pacientes para a cirurgia ou braquiterapia.
  • Resultados oncológicos foram relatados em 5 anos, enquanto os resultados funcionais foram relatados em 6 meses e 1 – 5 anos de seguimento médio.
  • 174 completaram os cinco anos de avaliação de acompanhamento. Com relação aos resultados oncológicos, semelhantes taxas de sobrevida livre de doença em 5 anos foram observadas: cirurgia (91,0%) ou BT (91,7%). Aos 6 meses e 1 ano, ambas as técnicas produziram uma diminuição significativa na qualidade de vida, enquanto a BT teve uma taxa significativamente maior e mais duradoura de distúrbios urinários irritativos e melhor função erétil que a cirurgia.

RT adjuvante

EORTC trial 22911(Bolla et al. 2003) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61253-7

  • Depois da PR, 503 pacientes foram randomizados para observação e 502 para a RT adjuvante (60 Gy).
  • Após um seguimento médio de 10 anos, a sobrevida livre de progressão bioquímica foi significativamente melhorada no grupo irradiado (74,0% vs. 52,6%, p < 0,0001).
  • Sobrevida livre de progressão clínica foi também significativamente melhor (p = 0,0009). A taxa cumulativa de falhas locorregionais foi significativamente menor no grupo irradiado (p <0,0001).
  • Toxicidades graves (grau 3 ou superior) foram raras, com uma taxa em 5 anos de 2,6% observação e 4,2% no grupo RT pós-operatória (p = 0,0726).

Thompsom et al. 2009 DOI: 10.1016/j.juro.2008.11.032

  • 431 homens com câncer de próstata pT3N0M0 foram randomizados para 60-64 Gy de RT adjuvante ou observação.
  • 211 foram randomizados para observação e 214 RT adjuvante. Sobrevida livre de metástases foi significativamente maior com RT (93 de 214 eventos RT contra 114 de 211 eventos e observação, p = 0,016).
  • Sobrevida melhorou significativamente com a RT adjuvante (88 mortes de 214 no braço RT e 110 mortes de 211 observação, p = 0,023).

ARO 96–02 (Wiegel et al. 2014) DOI: 10.1016/j.eururo.2014.03.011

  • Depois da prostatectomia radical por câncer de próstata, 192 homens foram aleatoriamente designados para observação e 193 foram designados para RT pós-operatória.
  • Sobrevida livre de progressão bioquímica em 10 anos após PR foi significativamente melhorada no grupo RT (56%, vs. 35%, P = 0,0015).
  • Na análise univariada, escore de Gleason mais de 6 e menos de 7, PSA antes de PR, estadio do tumor e margens cirúrgicas positivas foram preditores de resultado.
  • A taxa de grau 3-4 tardios efeitos adversos foi de 0,3%.

RT para recidiva bioquímica

RTOG 9601 (Shipley et al.2017) DOI: 10.1056/NEJMoa1607529

  • Ensaio clínico duplo-cego, controlado com placebo, incluindo 760 pacientes submetidos a prostatectomia com linfadenectomia, sendo pT2-3 com margem (+) sem linfonodo (+), que evoluíram com recidiva bioquímica com um PSA detectável de 0,2 a 4,0 ng/ml, para serem submetidos à RT de resgate combinada a terapia antiandrogênica (24 meses de bicalutamida com dose diária de 150 mg) ou placebo diário durante e após a RT.
  • A mediana de seguimento entre os pacientes sobreviventes foi de 13 anos. A taxa atuarial de sobrevida global aos 12 anos foi de 76,3% no grupo bicalutamida, comparada com 71,3% no grupo placebo (P = 0,04). A incidência de 12 anos de morte por câncer de próstata foi de 5,8% no grupo bicalutamida, contra 13,4% no grupo placebo (P <0,001). A incidência cumulativa de câncer de próstata metastático aos 12 anos foi de 14,5% no grupo bicalutamida, em comparação com 23,0% no grupo placebo (P = 0,005). A incidência de eventos adversos tardios associados à RT foi semelhante nos dois grupos. Ginecomastia foi registrada em 69,7% dos pacientes do grupo bicalutamida, comparado com 10,9% dos do grupo placebo (P <0.01).